年产10000kg贝诺脂的合成车间工艺设计

年产10000kg贝诺脂的合成车间工艺设计

摘要

贝诺脂片为阿司匹林与扑热息痛的酯化产物，系一新型的消炎、解热、镇痛、治疗风湿病的药物。不良反应较阿司匹林小，病人易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，易吸收并迅速在血中达到有效浓度。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、手术后疼痛、神经痛等。不良反应有呕吐、消化不良及便秘。尚可见嗜睡、头晕、定向障碍。用量过大时，多数人可有耳鸣及耳聋。肝肾功能损害者慎用。阿司匹林过敏者禁用。

本设计为10000kg/年贝诺脂片硬片车间生产工艺的设计。在GMP的相关规定指导下，根据生产需要，进行物料衡算，完成工艺流程设计，厂房车间的设计，设备平面布置的设计，总平面布置设计，洁净级别设计，人物流走向设计。

关键词：贝诺脂片硬片剂车间设计

第一章文献综述 1

1.1生产产品的基本情况 1

1.1.1贝诺脂片的概述 1

1.1.2贝诺脂片的剂型 3

1.2生产剂型的基本情况 6

1.2.1片及硬片剂的概况 6

1.2.2硬片剂的特点 6

1.2.3适合制成片剂的药物 7

1.2.4硬片剂的国内外发展现状 7

1.2.5硬片剂的制备 8

1.2.6空片的规格和质量要求。 9

1.2.7硬片剂的填充 10

1.3硬片剂的GMP车间建设 11

1.3.1制剂GMP车间的基本要求 11

1.3.1.1空气净化 11

1.3.1.2人员净化处理 12

1.3.1.3物料净化处理 12

1.3.1.4设备的清洗 12

1.3.2工艺设计 13

1.3.3车间布局 13

1.3.4制剂GMP对设备的要求及管理 14

1.4硬片剂的质量评定与包装 15

1.4.1质量评定 15

1.4.2包装与贮存 15

第二章设计说明书 16

2.1 设计内容 16

2.2 设计原则及依据 16

2.3生产车间布局 16

2.3.1厂址的选择 16

2.3.2厂区布局 16

2.3.3厂房设计 16

2.3.4 车间设备 17

2.4生产控制分析 17

2.5车间布置 17

2.5.1车间布置的原则 17

2.5.2车间布置及人流、物流概述 17

2.6生产方案及规模介绍 18

2.6.1 贝诺脂片 18

2.6.2生产能力 18

2.6.3 生产方法及工艺流程 18

2.6.3.1工艺流程图 19

2.6.3.2工艺设计要点 20

2.6.4生产制度 21

2.6.5物料计算 22

2.6.5.1计算基准 22

2.6.5.2物料衡算（日工作量） 23

2.6.6主要工艺设备选用说明 24

2.6.6.1选用原则 24

2.6.6.2设备选用 24

2.7非工艺过程设计 31

2.7.1空气净化设计 31

2.7.2土建设计 32

2.7.3环境保护 33

3、结论 34

致谢 35

参考文献 36

1.3硬片剂的GMP车间建设

1.3.1制剂GMP车间的基本要求

GMP车间的基本要求是：实现空气净化、人员净化、物料进出净化、设备运行的清洁，车间内的配备内容包括生产、动力、维修、管理、生活福利、空调净化、除尘等。

1.3.1.1空气净化

口服制剂通常的洁净度为D级，而片属于固体口服制剂中的一种，因此其洁净度也为D级。

空气净化的方式分为：全室净化、半室净化、局部净化、洁净隧道和洁净管道，目前技术上发展比较成熟的是前三种净化处理方式，两种净化混合的模式也是常用的方式。

①全室净化。这种方式适合于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长、采用集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式。

②局部净化。适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。目前应用最广泛的是全室净化和局部净化相结合的处理方式，这是洁净技术发展中产生的净化方式，它既能保证室内具有一定洁净度，又能在局部区域实现高洁净度环境，从而达到既满足生产对高洁净度环境的要求。

③洁净隧道。两条层流工艺区和中间的乱流操作活动区组成隧道行洁净环境的净化处理方式叫洁净隧道。这也是全室净化与局部净化相结合的典型，是目前推广采用的净化技术。

④洁净管道。把需要超高洁净度级别（如A级或B级）的生产工艺线，放在与室内空气环境隔绝的管道中的净化处理方式，叫洁净管道。这种方式要求工艺生产必须是自动化的，高效过滤器必须是以0.1μM尘粒为标准才能实现超高洁净度。

1.3.1.2人员净化处理

人是洁净室中最大的污染源，要达到生产环境所需的空气洁净度，人员的净化十分必要。进入洁净室的工作人员必须经过一系列的净化程序，应循序渐进，合理规划，避免污染已清洁部分，造成不必要的浪费。

1.3.1.3物料净化处理

GMP对药品的原辅料、包装材料生产均做了相应的规范要求，进入洁净室（区）的原辅料、包装材料必须有一定程序的物净措施，物料净化工艺包括脱包、传递和传输。

脱外包包括采用吸尘器或清扫的方式清除物料外表面的尘粒，污染较大，故脱外包应设在洁净室外侧。

在脱外包间与洁净室（区）之间应该设置传递窗（柜）间或缓冲间，用于清洁后的原辅料、包装材料和其他物品的传递。传递窗（柜）两边的传递门，应有连锁装置防止同时被打开，应密封性好并易于清洁。传递窗（柜）的尺寸和结构，应满足传递物品的大小和重要需要。物料出口处应设置气闸室和传递窗（柜），以保证洁净区域的洁净度和正压。

传送带是传送物料的另一种形式，由于传送带自身的粘尘代菌和带动空气造成对洁净室的污染，所以传送带不能通过级别不同的洁净区，必须以切换的方式将一边传送带上的物料转移到另一边传送带上。

1.3.1.4设备的清洗

根据生产企业的设备要求易于清洗，尤其在更换品种时，应对所有的设备和管道及使用过的容器按规定拆洗和清洁。设备的清洗规程应按照下面的原则进行。

根据品种不同制定明确的清洗方法和清洗周期；对于工艺流程中关键设备的清洗应验证；清洗过程和清洗后检查的有关数据要有明确的记录并保持；无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭局，并标明灭菌日期，必要时还应进行微生物验证。经灭菌的设备应在三天内使用；有些可移动的设备可以移到清洗区清洗灭菌，方便操作。

1.3.2工艺设计

流程设计与车间布置并列为决定车间质量的关键设计之一，它决定车间技术是否先进，经济上是否合理，所生产的产品的质量保证措施是否可靠。所以，生产方法确定后，流程设计首先要考虑是操作方式是连续还是间歇。按GMP要求，保持环境的洁净，设备应密封，有条件者实现连续化、自动化、联动化、操作。这样不仅占地面积小，散湿、散热少，也可减少重要污染源与人员的数量，同时提高了劳动生产率，有利于产品质量的提高。

对于硬片剂等固体口服制剂，单机自动化已较普遍，但由于产量规模较难与其他相关设备平衡，物料输送及进料方式难以连线，所以国内实现整线联动较少，但单机的连续自动化程度某些设备已相当成熟。对于制剂生产，实现自动化、连续化、联动化和密封化生产时防止交叉污染、人为污染的质量保证措施，也是GMP实施的重要内容。所以在新的工程建设和技术改造中，需淘汰落后的传统工艺，以无污染、节能低噪声的先进设备所取代，不能再高搞低档次、低水平的简单重复。进行的生产工艺必须有精良的装备作保证，也必须有高素质的操作者来使用，因此，作为设计人员，必须了解新工艺，熟悉新设备，这样才能从根本上解决污染大、能耗高的低水平重复建设问题。

1.3.3车间布局

硬片剂车间布置是一项以GMP为准则，按生产工艺流程要求，确定全部设备在平面和空间中的位置，相应地确定厂房或框架的结构形式的创造性构思活动过程。车间布置也为土建、采暖、通风、电气、自控、给排水等专业的设计提供依据。为保证生产出来的药品具有安全性，每一个设计人员必须深刻领会和掌握GMP的内容及具体要求，是设计建成的车间厂房能够满足对药品安全性的需要。同时，还应考虑所选用的设备、所选择的流程，所确定的布局是否符合GMP要求，符合经济合理的要求，满足操作、生产所需的空间，满足生产及设备所需能量的要求，符合岗位洁净等级、温湿度、散热、散湿、除尘量的要求，根据选用设备的几何尺寸、安装要求，对车间的建筑、结构，如层高、跨度、柱距、通风、采光提出明确的要求。

布置目的是对厂房所使用的设备排列做出合理的安排，对车间今后生产正常进行，产品的质量及对经济指标，特别是基建费用有重大影响，它关系到整个车间的命运。不合理的不知会给整个生产管理造成困难，给安全造成隐患，给维修造成困难，导致人流物流紊乱，造成交叉污染，增加动力消耗，增加建筑、空调净化费用和其它安装费用，所以设计平面布置方案时，除与车间的有关人员详细磋商外，要反复全面考虑，多征求一件，密切与非工艺专业设计人员协商，使之更加完善。

1.3.4制剂GMP对设备的要求及管理

GMP对设备的要求除了设备的设计应符合生产工艺要求外，最重要的原则是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品的质量，并便于清洁和维护。设备的设计和布局能使产生差错的危险减至最低限度。

①生产设备应与所采用的工艺及生产的产品相适应，设备的性能技术指标符合设计标准，新设备安装后，应进行试车和必要的验证。

②设备的放置在洁净室应该有足够的空间而不拥挤，不因设备放置的不合理而造成差错的发生和不利于清洁维修。

③设备的清洗时GMP重要的规定内容之一。防止交叉污染的另一重要措施是设备应易于清洗，某些部分应能够拆卸。设备清洗应制定包括清洗方法、清洁剂、消毒剂、清洗后的检查、清洗周期等内容的清洁规程。对于生产中所用的容器，使用后应立即清洗，也应制定清洗规程，对设备的清洗记录。

④与药物直接接触部分设备的表面是惰性的，不与药物各成分发生化学反应、合成作用或吸附作用。

⑤设备不应因密封套泄露、润滑油滴造成产品的污染。

⑥洗净后的设备应放于洁净干燥的环境中，使用前应检查是否符合洁净的要求。

⑦用于生产和检验的仪表、仪器、量器等的适应范围和精密度应有规定，定期校正并有记录。

⑧所有设备均有使用，清洁状态标志标签。

⑨不合格或不使用的设备不放在生产区内。

⑩设备应有设备档案及维修保养记录，如有设备验证还应有验证记录。