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一种新型的[99mTc“N]2+复杂甲硝唑黄药作为针对缺氧的潜在代理
玛达瓦B.马利亚，一个Anupam马图尔，B苏雷什萨勃拉曼尼亚，一个Sharmila班纳吉，一个H. D. Sarmac和米拉Venkatesha
*aRadiopharmaceuticals司，巴巴原子研究中心，孟买400085，印度bMedical生物制品检定程序，辐射和同位素技术局，孟买400094，印度cRadiation生物学和健康科学部，巴巴原子研究中心，孟买400085，印度收到2005年3月10日;修订后的2005年5月4日;接受2005年5月9日可在线2005年6月8日
摘要-A黄药衍生物（L）在吊坠羟基甲硝唑，已知具有亲和力的硝基咪唑低氧肿瘤，已被用作用于靶向递送的发射γ射线的放射性同位素99mTc到肿瘤的载体分子。黄药残留物（S2）从该配位体（L）的两个分子被用于螯合的[99mTcN]2+的中间产物以用1毫克的低配体浓度形成正方形锥体和中性[99mTcN/L2]络合物在>95％的产率/毫升（3·10-3M）。瑞士荷纤维肉瘤进行生物分布研究表明选择性的积累在肿瘤（每克1小时圆周率1.44±0.26％），与通过肝胆途径主要间隙注入的活性。复杂显示出高的肿瘤/肌肉比（2.15和3.35，在1和3小时后注射，分别）和肿瘤/血比，这是媲美缺氧靶向制剂99mTc-BMS181321与99mTc-BRU59-21早些时候报道。2005年爱思唯尔有限公司保留所有权利.
肿瘤.Hypoxic地区时导致肿瘤生长超过伴随血液血管的能力提供氧气足够数量的不断增长的质瘤cells.1低氧细胞对的电阻常规放疗和chemotherapy2,3是一个主要的障碍造成的肿瘤的完全缓解。的微创技术固有的缺点检hypoxia4已经为发展提供了动力可用于合适的放射性药物成像肿瘤缺氧。硝基咪唑衍生物已经表明一种倾向，积聚在缺氧区肿瘤，其提供有吸引力的可能性采用这些分子为载体的针对性递送辐射至缺氧tissues.5,6搜索一个理想的缺氧显像剂必须虑因素，如简单的，具有成本效益的准备路线，便于制备，稳定性，快速积聚在肿瘤，足够的保留时间内，和其他组织快速清除提供病变与背景之间更好的对比度.
到规避现有的不足之处甲硝唑标签通过[99mTc（Ⅴ）@O] 3+相对于路线高配体浓度低的要求得到的99mTc-甲硝唑复杂的稳定性，因为前面已经看到在我们的小组，而标签甲硝唑，99mTc标记的7个新的方法，让足够的稳定性的产品正在被广泛地研究。在[99mTc“N]2+中间，其中99mTc是+5氧化态是非常稳定的，能够被制备为前体，并形成稳定的复合物，因此充当可行的替代传统等电子[99mTc@O]3+core.8它提供了一个额外的好处作为有高亲和力对含螯合配体选择的原子如硫，二硫代氨基甲酸和xanthates.9使用对称和不对称，烷基和二烷基二硫代氨基甲酸为潜在心肌剂已被广泛记载，10,11但相比之下，有相对较少的报告黄药衍生物用作体内代理商。甲硝唑用-CH2OH基团充当一个挂件合适的衬底对于轻便衍生为相应的黄药在温和的产量.
在此，我们报告甲硝唑黄药及其99mTc的合成标签采用新型99mTc-次氮核心。以最好的我们的知识，本报告构成了它的第一个生物有机与药物化学快报15（2005）3398-34010960-894X/$-见前面的问题2005年爱思唯尔有限公司保留所有权利。DOI：10.1016/j.bmcl.2005.05.030关键词：甲硝唑黄药;缺氧成像;锝次氮复杂。一种用黄药供体部分小说硝基咪唑衬底在高特异性的制备的99mTc在设计活动复杂针对性代理缺氧.
合成甲硝唑黄药的钠盐加入二硫化碳到充分搅拌的溶液甲硝唑和粉碎的氢氧化钠的在二甲氧基乙烷。该反应是示意在方案1中所示。在一个典型的方法中，关于0.5克甲硝唑和粉碎0.17克（1.5当量）氢氧化钠是在二甲氧基乙烷剧烈搅拌为5分钟，在室温下。当溶液变清0.2毫升碳（1.1当量）二硫化物溶液。继续搅拌在室温下过夜。黄色沉淀物过滤，用二甲氧基乙烷，并干燥（0.25克，30％）。该产品被用作例如无进一步纯化。该产物用GC-MS，高清晰度的13CNMR光谱，并C，H，N，S分析。在GC-MS，虽然分子离子峰未观察到，则M+15和M+46的峰对应于丢失一个甲基和硝基，分别从分子离子峰进行观察。该化合物的1H去偶13CNMR在CD3OD表现出了新的高峰出现在170 ppm时，表明引入CS2组进一步确认了该产品的形成。C，H，N，S：实测值（计算值）43.96（44.06），4.3（4.52），5.66（5.71），26.45（26.14）.
在[99mTcN] 2+中间体的制备用一套件样品瓶，12获得来自IAEA协调研究礼物以下项目的优化方案。一新鲜洗脱99mTcO4毫升（15-30活度）是加入到试剂盒的小瓶并将混合物涡旋一分钟，在室温下保持20分钟。在[99mTcN]2+中间体的特点是使用薄层色谱2溶剂体系，即，乙醇/氯仿/甲苯/0.5M的乙酸铵（6：3：3：0.5体积/体积）和盐水洗涤。在前者的溶剂系统中，99％的活性，对应于[99mTcN]2+中间体，是集中在点状出血点，而99mTcO4在Rf =0.4-0.6占不到1％的总活性。在后一种溶剂体系，[99mTcN]2+中间物种溶剂前沿移动（Rf值=0.7〜1），而最小的活动相应减少锝保持在点状出血点
这参数，如配体浓度和时间进行了优化，以获得络合的最高产量。所需的最小配体浓度>95％的产率络合被发现是1.0毫克/毫升当孵育30分钟。这一数额是显著比所需的络合的量低甲硝唑-CAA复合物与[99mTcO]3+核心报道我们集团earlier.7的络合产率下降，因为配位体浓度下降并且发现，在0.1毫克/毫升至只有48％。潜伏期的30分钟，在室温下的时间是必要的导致>95％复合收率。此后，有在络合没有显著改善产率随时间变化。该制剂，观察到稳定超过20小时，在室温下，用保持复合物的放射化学纯度至的程度85％。在血液血清复合物的稳定性研究了在37摄氏度和的结果表明，该复合展品有保留的放射化学的显著稳定纯度高达90％的3小时的程度。一个为获得最大的络合优化的协议因此屈服涉及为1mg溶解（3毫摩尔）配位体在0.5mL盐水和随后的除了加入0.5毫升的新鲜制备的[99mTcN] 2+中间。反应混合物然后涡旋一分钟，并于室温温育30分钟。该99mTcN复杂的特点通过这两个纸电泳和HPLC。纸电泳进行在0.05Mphosphate缓冲液（pH7.5）下的106V/cm的电位梯度1小时。该然后带材进行干燥，切成1厘米的段，并且与每个相关联的活动中公式进行计数碘化钠探测器。在纸电泳，超过95％以上的活性对应于99mTcN复杂结果发现，在点样点，这表明形成复杂的呈中性。<4％的活性迁移向阳极4-5厘米，从点状出血点是归属于次氮在反应中间混合。由于复杂的被发现是中性从电泳研究中，可能的结构，其可建议是99mTcNL2（L=甲硝唑黄药）使用[99mTcN]2+芯作为前体的络合。报道亚伯兰等[9]的一项类似研究涉及类似99mTcN黄药复合一些简单的醇建立了结构是99mTcNL02（L0=黄药）。对研究确认在宏观所提出的结构的金额将开展最后，通过准备使用长寿命的99锝络合物.
与C-18的双泵型HPLC单元反相柱（HiQ的实（5流明，4·250mm）中）被用于特征标记复杂。关于25为1L验溶液注入了C-18反相相柱和洗脱，通过观察监视放射性轮廓。将流速维持以1毫升/分钟。水（A）和乙腈（B）的用0.1％三氟乙酸的混合物用作流动相和下面的梯度洗脱技术用于分离（0分钟90％获得通过A，28分钟10％A，30分钟内10％A）。HPLC色谱对[99mTcN]2+中间物种和99mTcN-甲硝唑黄药络合物示于图1.有人观察到，[99mTcN]的保留时间2+中间种为2.9±0.2分钟，而对放射性标记的络合物被发现是10.2±0.1分钟。略有扩大，观察朝的结束复杂峰洗脱，这可能是有可能计划1.合成甲硝唑黄药。由于二次少量存在肌肉被推断为7％，10％，和总量的40％体重，分别.
该标记的制剂的生物分布的结果在瑞士小鼠被表示在表1中的肿瘤保留约1.4％，每克注射剂量，这仍然几乎恒定在研究了期180分钟后注射。这明显高于对于此前报道硝基咪唑的观察复合物，其中包括99mTc标记MNZCAA7,14,15报道我们集团较早。引人注目的观察在本研究中是稳定的期望的特征保留的抗肿瘤活性的整个期间研究。尽管在血液中的初始活性的水平和肌肉高，有一个稳定的间隙活动从这些组织中的时间。肿瘤/血液，保留活动的肿瘤/肌肉比改善稳步随时间，并观察到0.62和3.3，分别在180分钟后注射。如从表3中看出，这是相当于所获得的结果对于此前报道代理商。从活动其他重要器官也出现洗出随着时间的推移。活动从肝脏到定向移动肠道表示该制剂是通过肝胆系统排泄主要。注射剂量的一小部分也被排泄经肾，从活动看去与相关联的肾脏。
致谢
作者们感谢国际原子能机构机构，维也纳，用于提供试剂盒的小瓶用于制备锝-99m氮化物中间体，与区域精密仪器仪表中心（RSIC），IIT，孟买，用于进行频谱分析的化合物.
参考笔记
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